Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度详述

癫痫信息技术更加为重要困难重重年度回顾为我们呈现了在即使如此的 2018 年中都所赢得的更加为重要困难重重，在这些文章中都，该信息技术的主要专家描述了他们挑选的年度 3-5 项更加为重要困难重重，概要了它们的临床阻碍，以及对当前和未来分析的阻碍。

该年度回顾在线刊载于风湿信息技术权威科学杂志 Nature Reviews Rheumatology（阻碍特异适度 IF：15.661）上，小编将带您领略癫痫信息技术前沿困难重重的精彩内容。

1-哮喘的公共卫生和病人

2018 年，哮喘发作的病人赢得了重大困难重重，出现了一种最初由医生主导的不降低血清钠的管理工作方法，并有证据暗示别嘌呤衍生；也也许比非布司他具有更加好的心肌梗死可用适度。

更加为重要困难重重：

以医生为主导的看护可以强化哮喘患儿的治果，而且具有再加本效益 1

非布司他在哮喘和心肌梗死疟疾患儿中都应谨慎适用 2

IL-1β抑止剂康纳霉素可以公共卫生哮喘发作而不改变血清钠水平 3

哮喘的管理工作同意

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推荐意见

1

保健人员需缺少保健无关信息，做好患儿英语教育工作

保健人员适用癫痫学会血清钠同意展开可算病人，进而缺少合理的哮喘管理工作

解决患儿对疟疾的看法，并向他们缺少有关哮喘的本质、原因、关联、必然和病人方案的信息

2

评量哮喘的严重往往和并发症

哮喘的严重往往可以通过哮喘石和的存在或影像学上的侵蚀来评量

对高血压、砂糖尿病、慢适度甲状腺疟疾、心肌梗死疟疾、肥胖症等共病应展开筛查和适当病人

3

设定血清钠浓度的最大限度

一般患儿 6u2009mg/dl

哮喘石和哮喘、侵蚀适度哮喘患儿 5 mg/dl

4

开始不降钠病人

根据存在的并发症选择不降低钠病人和起始病人的浓度

适用别嘌呤衍生；也作为一线病人

非布司他病人同时存在心肌梗死疟疾的患儿需要谨慎

确保患儿对也许在开始不降低钠病人过后频繁引发的哮喘发作有公共卫生措施，有公共卫生哮喘发作的行动计划

5

出现异常血清钠和滴定钠病人以达到最大限度

每月出现异常血清钠，直到达到最大限度

频繁的随访患儿也许最大限度坚持病人

确保不降钠病人确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜人体内是 RA 潜在的靶向病人间接地

向来细胞膜人体内一直是生；也学的前沿，但在即使如此的十年中都，我们不断认识到细胞膜生；也能量学在调节特异适度细胞膜功能全面性的重要适度。2018 年的机制分析仍未强调细胞膜人体内是类风湿高血压的潜在病人靶点。

如何通过新陈人体内来基因表达增生的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 中都细胞膜人体内调节基质和特异适度细胞膜的增生现实生活，如下示意图示意示意图。己砂糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 脊椎再加胚胎发育十分相似滑膜细胞膜的侵袭适度。通过脱氧肽 GPR91 转换成的脱氧抑止血管壁细胞膜的血管壁生再加，通过低氧抑止特异适度 1α(HIF1α) 调节血管壁血管壁生长特异适度 (VEGF) 生再加。单核吞噬细胞膜中都灭活砂糖原合再加酶酪氨酸 3β(GSK3β) 引发砂丝氨酸和氧化磷酸化上升，活适度氧生再加上升，细胞内膜电位上升，细胞内无关膜的形再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更加为重要困难重重：

再加胚胎发育十分相似滑膜细胞膜超砂丝氨酸，解读大量己砂糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵袭表型；阻碍 HK2 是一种最初病人策略 1

通过脱氧肽 GPR91 摄取的脱氧抑止血管壁细胞膜的血管壁生再加表型，通过低氧抑止特异适度 1α介导血管壁血管壁生长特异适度分泌，引发迁移、侵袭和血管壁显现出来上升 2

在类风湿适度高血压和动脉疟疾中都，砂糖原合再加酶酪氨酸 3β间接地介导依赖于内质网到细胞内发运钙，吞噬细胞膜的人体内社交活动上升 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌机制中都微生；也组的发挥作用

该系统适度狼疮（SLE）是多器官自身特异适度疟疾的体现，它是由宿主强攻间接地的过度活化和对最大体上的新生命组再加部分的特异适度识别引来。在 2018 年，消化该系统特异适度和候选细菌的紊乱扩张再加为 SLE 胃癌机制中都最前沿的更加为重要困难重重。

更加为重要困难重重：

在狼疮易感肠道和该系统适度狼疮 (SLE) 患儿亚集合起来中都，细菌从消化道移出到血液，也许转子干扰素无关基因的解读和自身抗体的转化成 1

对亚基 Ro60 的重构细菌共栖共同点；也展开特异适度启动，可使易感个体转化成生理自身特异适度和疟疾无关的自身特异适度 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿消化该系统微生；也多十分相似适度局限；相比之下，这4组患儿的口腔微生；也组再加有很大差异 3

下面是也许引来 SLE 胃癌的致病生；也机制示意示意图：在健康人集合起来中都，消化该系统阻隔完好，由多种特有种组再加的消化该系统微生；也处于最大限度状态。引发明显的该系统适度狼疮 (SLE) 也许与消化该系统微生；也多十分相似适度局限和消化该系统阻隔受损有关，从而引发许多不同的微生；也无关的特异适度紊乱。细菌移出到引流淋巴结和血液可引发芳基酯类肽 (AhR) 该系统的应答、I 型干扰素 (IFN) 无关基因的解读上升以及自身抗体的转化成。早期消化该系统定植形再加 B 细胞膜库，并且最大限度微生；也集合起来特有种的最大限度和对涉及自身特异适度胃癌机理的人类自身抗原的细菌直向共同点；也的敏感适度。暴露于细菌直系共同点；也可以引发自身抗体（例如核砂糖核抗原 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑止剂来优化病人

Wnt 波形神经间接地是目前主要用途骨质疏松症的合再加人体内疗法的最大限度。2018 年的分析说明了了更加多关于内源适度高度集中都 Wnt 无关波形神经的信息，除此以外天然 Wnt 抑止机制和最初合再加人体内波形渠道，可以用来弥补当前病人助长的再一。

更加为重要困难重重：

内源适度 Wnt 抑止剂在骨中都的下调，这也许是抗穿孔抗原疗法的合再加人体内发挥作用的跨平台期原因，也也许是抗 Dickkopf 无关抗原 1 疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 波形渠道也许是一种最初低密度脂抗原肽无关抗原 5 (LRP5) 实质上的合再加人体内间接地 3

以前认为鞘氨衍生；也-1-衍生物是偶联特异适度，现在也许是抗转换成病人的靶点 4

针对精华 Wnt 波形神经的疗法助长的再一有很多：针对低密度脂抗原肽无关抗原 5 (LRP5) 介导的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抗穿孔剂病人的初始浓度虽然是合再加人体内的，而会引发天然 Wnt 抑止剂的下调，并在后续完全一致浓度的病人中都被放大。随着时间段的推移，这种下调抑止了病人的合再加人体内发挥作用，引发「病人跨平台」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和鞘氨衍生；也-1-衍生物波形间接地在内的合再加（或半合再加）波形间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 抑止剂下调的限制亦然不清楚。攻克 Wnt 抑止剂下调的其他方法是阻碍多种抑止剂或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-功能适度 JAK 抑止剂后期的到来

Janus 酪氨酸（JAK）抑止剂（jakinibs）通过大量抗原酶靶向下游波形神经，可合理病人自身特异适度适度疟疾和风湿适度疟疾。现在仍未制造出最初 JAK 抑止剂，可以功能适度抑止个体 JAK 细胞膜间接地，拥有更加窄抗原酶谱，但这些抑止剂与现有药；也相比如何？

更加为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 功能适度抑止剂，在银屑病高血压的病人中都明显，且没有意想不到的可用适度更加为重要问题 1

非甾体类抗炎药无效的强直适度脊柱炎患儿采用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期乳腺癌证明功能适度 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的合理适度 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇