基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠胆蛋白酶效（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由小肠内增生细胞会衍生物增生的激效，可通过推动β细胞会的蛋白酶岛效增生、依赖性α细胞会不适当的蛋白酶升糖效增生、减缓腹腔排空及依赖性肠腹腔等多个必需参与机体血压一个子系统通气。

在依然的十年里，基于肠胆蛋白酶效的疗法口服物，最主要蛋白酶高血压效样氨基酸 1（GLP-1）诱导-HT和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）依赖性，增高了对 2 标准型白血病的整体管理。以外的疗法考虑最主要长效 GLP-1 诱导-HT、GLP-1 甘氨酸和根基蛋白酶岛效以固定比例组合的结合抗生素以及牙龈拔除的可长年输注 GLP-1 诱导-HT的微标准型渗透到泵。

下一代，施打或呼吸道 GLP-1 甘氨酸有确实踏入想像。此外，施打胆 GLP-1 增生剂如通过 G 亚基催化诱导、反应器法尼醇 X 诱导（FXR）以及 G 亚基催化胆汁酸酪氨酸诱导（TGR5）以外仍在学术研究之前。

GLP-1 与其它腹腔肠激效如 YY 氨基酸、蛋白酶高血压效、腹腔泌效、依赖性胆蛋白酶岛效（GIP）、肠胆蛋白酶酶氨基酸、蛋白酶泌效，腹腔活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸（PACAP）的结合确实增高 GLP-1 减小血压和身高的效理应。基于肠胆蛋白酶效疗法在其它理应用于领域的理应用于也受到越发多的关注，如 1 标准型白血病、糖葡萄糖异常、厌食症、多囊卵巢囊肿、非酒精性碳水化合物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合物败血症（NASH）、甚至脑部帕金森氏症原发性等层面。

因此，在下一代几年基于肠胆蛋白酶效的疗法确实却是局限于 2 标准型白血病。这篇文章是 Diabetologia 周刊「下一代 50 年」大型活动评论第四部之前的一篇，以新年 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆蛋白酶效疗法的「前世和今生」

基于肠胆蛋白酶效疗法的蓬勃发展是降糖新口服物根基学术研究非常成功且具权威性的值得注意。在消化子系统学术研究之前注意到，施打和本品后蛋白酶岛效增生的增高量多种不同，随后注意到这一情形的缘故是肠胆蛋白酶效 GIP 和 GLP-1 的起着。学术研究者衍生物和高纯度了这些氨基酸激效并通过本品至 2 标准型白血病原发性，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 依赖性被断定为减高诱导 GLP-1 的有效数万人必需。

今天，有多种不同类标准型的 DPP-4 依赖性可以用到，尽管其结构和口服代物理或多或少差异，但这些有机化合物的口服效学功用和医学大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已转用多种不同的延长模式（如交换、碳水化合物酸侧链、阳离子催化脱氧反应器糖反应器酸以及高纯度基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以细分短效（主要依靠餐后血压）和长效（24 小时不具活性、主要依靠才行血压及减小餐后血压波动）两种抗生素。多种不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 依赖性的功用使得基于肠胆蛋白酶岛效的疗法格外为新颖。

基于肠胆蛋白酶效疗法的前景：以外必需看得见的

GLP-1 诱导-HT理应用于领域近来的蓬勃发展主要集之前在长效抗生素（即每周或格外短时间施用一次）和格外加便捷的给口服子系统及施用用者设备。以外，各种一周一次 GLP-1 诱导-HT现在被应运而生或处于医学试验中之前。鉴于其疗法天窗狭窄，并不一定为降糖功用和腹腔小肠不良反理应之间的有利于，相比较现有的有机化合物，下一代的长效 GLP-1 诱导-HT大幅度减高治果而不良反理应减小也许不太确实。

其它最主要牙龈拔除的微标准型渗透到泵，必需连续 6 个月初或格外短时间释放艾塞那氨基酸。另外，有些东欧国家有 GLP-1 甘氨酸和根基蛋白酶岛效以固定比例结合的组合剂。这种结合抗生素与个别有机化合物相比较绝对优势在于整体上能格外好地依靠糖化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 诱导-HT单口服疗法恶心不良反理应显露现数万人格外高。

与开发长效有机化合物/抗生素的蓬勃发展趋势相比理应，格外进一步反思其疗法潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于依靠餐后血压也将踏入热点。下一代有机化合物的氙较短效抗生素格外短大部分 1 ~2 h，这些有机化合物确实作为长效 GLP-1 诱导-HT或甘氨酸对根基蛋白酶岛效疗法的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是恶心和咳嗽的显露现数万人格外高。以外，一周一次的施打 DPP-4 依赖性也悄悄学术研究之前。

基于肠胆蛋白酶效疗法的前景：以外还没看得见的

给口服的新必需

本品 GLP-1 必需完全使血压恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具强于的降血压效理应，但皮射仍不必使许多原发性血压恢复正常。经过DPP-4 依赖性疗法，HbA1c

其它给口服步骤最主要：呼吸道抗生素，但肺之前 GLP-1 的局部诱导效理应确实限制这种步骤；口腔或直肠给口服，依然现在或多或少反思，但不太确实在医学实践之前理应用于；GLP-1 直接进入消化子系统循环子系统（如腹腔或本品）的给口服必需在下一代确实需格外进一步反思。

强化诱导 GLP-1 增生是下一代值得反思的手段。以外针对小肠 L 细胞会 G 亚基催化诱导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段理论上必需依靠血压，但依靠血压有效数万人的有机化合物安全性差。其它考虑最主要营养未及负荷，主要是亚基质成分。事实上，戒烟手术诱导 GLP-1 剂量增高了大约 5 – 10 倍，这强烈全力支持刺激诱导 GLP-1 增生的理论依据，但是以外还没注意到理想的刺激 L 细胞会增生 GLP-1 的步骤。

可以想像，在下一代 50 年，基因疗法确实超越一个较广的医学理应用于水准。通过基因疗法技术，蛋白酶高血压效原通过基因疗法技术（如利用腺病毒）移到到其它类标准型的细胞会确实会造成诱导 GLP-1 增生增高。

GIP 诱导-HT和高剂量

由于其必需强化餐后刺激蛋白酶岛效增生的生理起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖口服物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型白血病原发性之前胆蛋白酶岛效增生起着却是明显，甚至有报导 GIP 必需增高蛋白酶高血压效水准。在高血压动物模标准型之前，化学修饰的 GIP 甘氨酸具一定的降血压效理应，但并从没在 2 标准型白血病原发性之前进行试验。

同时，在灵长类动物模标准型之前，GIP 高剂量必需增高蛋白酶岛感伤企图厌食症蓬勃发展，但同样地，这类砷也尚能没在白血病或厌食症原发性之前进行试验。鉴于 GIP 在推动蛋白酶岛效增生和碳水化合物沉积层面存有一小只不过的效理应，我们不必肯定 GIP 诱导-HT或高剂量能发挥疗法起着。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类激效也有降糖起着。在动物模标准型之前，酪氨酸蛋白酶高血压效诱导必需增高厌食症和蛋白酶岛效反抗。虽然 GIP 和蛋白酶高血压效在 2 标准型白血病和厌食症原发性之前的医学疗法之前也许并从没展现显露足够的证据，但在不久的短期内这些激效与 GLP-1 联用确实踏入一种新的疗法手段。通过产生结合氨基酸，各种诱导可以复合体酪氨酸或阻断。如腹腔泌酸通气效不大部分能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸蛋白酶高血压效诱导。结合氨基酸的衍生物使口服物对多种不同诱导的亲和力最小化。

三重-HT可起着于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高血压效诱导。理论上来说，联合氨基酸的起着理应该很好，然而，由于性状激效起着的复杂性以及每种氨基酸不良反理应的转换，缩减结合氨基酸结构使身高和血压依靠超越最佳功用仍具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是医学前学术研究向医学学术研究的过渡，由于存有类群的差异，在消化子系统之前需缩减与多种不同诱导亲和力之间的有利于以超越最佳功用。

来自小肠的其它口服物疗法小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为极为重要的具肠胆蛋白酶效起着的激效，其它小肠来源的物质也参与了糖和能量密度一个子系统通气，从而踏入下一代的疗法小分子。如来源于 L 细胞会的激效氨基酸 YY（PYY）具强于的依赖性肠腹腔的效理应，确实为疗法厌食症和 2 标准型白血病提供另外的必需。只不过，由腹腔ε细胞会增生的生长效，必需推动饥饿。

因此，拮抗生长效的起着确实踏入减小身高的有效数万人手段。其他腹腔肠激效，如腹腔泌效、蛋白酶泌效、胆囊收缩效、腹腔活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸在生理剂量下可以刺激蛋白酶岛效增生。因此，理论上这些激效可以用于 2 标准型白血病的疗法。

近来有学术研究表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量增高和血压增高有关，确实是通过诱导小肠内增生 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些诱导也确实踏入通过增高 GLP-1 的增生超越疗法目的的潜在小分子。之前，越发多的证据表明小肠菌种的改变必需影响蛋白酶岛感伤和葡萄糖。因此，通气小肠细菌的分成也确实踏入下一代 2 标准型白血病的疗法手段。

从戒烟手术疗法实战经验之前注意到的口服物疗法手段

有大量 2 标准型白血病原发性通过麻醉使白血病加剧，因此，有医生指显露麻醉可以作为 2 标准型白血病原发性甚至一些病态厌食症原发性的有利于的疗法手段。但考虑到介入疗法屯手术期的死亡数万人安全性、转化不良及其它腹腔癌，我们却是认为在下一代 50 年戒烟手术将继续蓬勃发展踏入一种较广理应用于疗法大步骤。然而，以外的戒烟手术必需个人兴趣之前的学术研究，即克隆术后血液的的激效变异上述情况的口服物疗法手段。

到以外为止，学术研究中长年在于肠胆蛋白酶效 GIP 和 GLP-1。反思戒烟手术白血病加剧的的子系统确实有助于确定其它潜在的排斥疗法手段的因效。这些的子系统最主要腹腔肠激效增生的改变、腹腔小肠转化和胆汁酸增生以及小肠菌种的变异。此外，小肠增生的细胞会因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，确实诱导戒烟手术血压的增高。用到口服理学步骤找出手术造成其它因子的变异确实会格外进一步协助增高血压和身高。

基于肠胆蛋白酶效疗法的安全疑虑

关于诱导心动过速（大部分 GLP-1 诱导-HT）的长年安全性，引发蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、甲状腺癌、败血症、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验者之前）的潜在安全性早刊文。然而，在这层面数据集之前仍显示显露极好的安全性收益比。

基于肠胆蛋白酶效疗法的下一代未及防性

以外，基于肠胆蛋白酶效的疗法主要局限于 2 标准型白血病，但各种学术研究现在显示显露这些口服物在其它未及防性层面有格外为广阔的前景。基于肠胆蛋白酶效疗法下一代的一个确切未及防性为糖耐量损害（IGT）或才行血压损害（IFG）。早刊文对于厌食症和糖葡萄糖损害的人群，GLP-1 诱导-HT必需未及防白血病的引发，疗法时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中提示 DPP-4 依赖性对糖葡萄糖紊乱的性状有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并从没国际上为真正的疟疾，因而也从没常规的口服物疗法指征，这也是这类人群口服物疗法的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的并不一定或多或少主观，这种较绝对的分类步骤在下一代需反思。

妊娠期白血病家族史的妇女、多囊卵巢囊肿妇女、其它 2 标准型白血病的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也确实从肠胆蛋白酶效疗法之前受惠。

以外，厌食症的引发和风靡现在超越了风靡病的程度。GLP-1 诱导-HT近来在一小东欧国家被批准用于疗法厌食症，之前也有格外多这层面的理应用于。GLP-1 诱导-HT现有的剂量和剂标准型能否减小身高将证明其为厌食症的终身疗法步骤。这种疗法的潜在好处（长年身高减小、企图白血病和白血病腹腔癌最主要哮喘事件）需在大标准型医学之前格外进一步证明。但疟疾以前的人群展现显露的好处确实却是在晚期组织挫伤现在蓬勃发展到与此只不过时显露现。

近来的一些学术研究表明，可以作为 1 标准型白血病原发性蛋白酶岛效疗法的辅助疗法增高原发性血压依靠。这种联合疗法在下一代 50 年前提必需继续用到还将取决于在其它层面前提或多或少改进，如免疫疗法或保证了蛋白酶岛效给口服子系统。

基于肠胆蛋白酶效疗法的各种哮喘一集的学术研究以外悄悄进行。如果这些学术研究结果显示有哮喘层面的受惠，即使血压从没明显差异，基于肠胆蛋白酶效的口服物确实在冠心病疗法之前理应用于较广。然而，到以外为止完毕的哮喘一集试验中没显示显露 DPP-4 依赖性有明显的心脏必要措施起着，一小缘故确实是学术研究设计者、病患者考虑和试验中持续时间的或许。长年疗法或 GLP-1 甘氨酸前提也展现如此现在还尚能不明确。

之前，脑部帕金森氏症原发性下一代确实踏入基于肠胆蛋白酶效疗法的一个未及防性。大量的学术研究得显露结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部帕金森氏症疟疾的动物模标准型之前表征和功能受益增高。近来，也有刊文帕金森病原发性的记忆和运动障碍也或多或少增高，从而提示基于肠胆蛋白酶效疗法在这一理应用于领域的疗法潜力。

如何格外进一步减高肠胆蛋白酶效理应用于领域短期内的学术研究？

自 GLP-1 首次断定为蛋白酶岛效胆泌剂已依然 30 年。许多生物化学的认识和疗法步骤来自于一些根基学术研究。然而，有关 GLP-1 较广的药理学效理应之前许多新疑虑将在下一代受益题目。下一代 50 年，我们希望看得见格外多基于 GLP-1 及方面氨基酸功用的疗法步骤，随着未及防性的范屯扩展而不再大部分限降糖疗法，根据原发性的需考虑最佳的疗法步骤。依然现在显露现了许多令人惊叹的结果，下一代一些显露人意料的注意到确实格外加推动该理应用于领域的格外进一步蓬勃发展。

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编辑： 杨茜